治療急性腎損傷有了可精准“帶貨”的新方案

新藥比原方案在腎臟中的分布提高了3倍

洪恆飛 柯溢能 本報記者 江 耘

2020年11月17日09:01  來源:科技日報
 

急性腎損傷(AKI)是指一種由多種侵襲因素(如內毒素等)造成腎功能在短期內急性減退的臨床綜合征,其發病迅猛,死亡率高。目前針對急性腎損傷的治療仍以早期液體復蘇或腎臟替代治療等干預療法為主,缺乏有效的藥物治療手段。

浙江大學藥學院杜永忠教授11月13日接受科技日報記者採訪時表示,他們課題組經過2年的攻關,設計出一款可精准“帶貨”、有效釋放、高濃度分布、長期滯留的急性腎損傷靶向治療藥物,為臨床轉化提供了重要支持。相關研究成果10月9日刊發於國際知名期刊《科學·進展》。

傳統抗氧化劑不能靶向聚集

“腎缺血和腎小管上皮細胞損傷或壞死、炎症及氧化應激反應,以及外源性和內源性腎毒性物質等是急性腎損傷的主要病理學機制。”杜永忠告訴記者。

據介紹,因大型手術、出血或嚴重燒傷可能導致大量出血、休克、心功能不全、血管過度擴張等,從而使腎的血流量減少。當腎臟血流突然中斷后恢復供血,組織和器官易出現功能障礙及結構破壞,而導致缺血再灌注損傷。

“另外,手術期間可能用到的腎毒性藥物包括麻醉藥、止疼藥、抗生素等,會通過細胞毒性引起腎小管損傷,從而導致急性腎損傷。”論文第一作者、浙江大學藥學院藥劑所博士劉迪說,目前,大部分關於急性腎損傷的流行病學研究聚焦在住院患者及重症患者中。我國住院患者急性腎損傷的發生率為0.99%—11.6%。

研究表明,急性腎損傷發生時,腎小管上皮細胞中活性氧會異常升高,引發線粒體損傷,進而導致細胞凋亡,形成腎功能損傷的連鎖反應。

“傳統的抗氧化劑總體臨床治療效果不甚理想。比如維生素C、維生素E等,雖然在細胞水平、動物水平的急性腎損傷研究中具有一定的抗氧化治療作用,但轉化到臨床研究中,均未顯示較好的急性腎損傷緩解作用。”杜永忠說。

杜永忠解釋道,可能由於傳統的抗氧化劑均存在不同程度的腎外效應,而不能靶向聚集在腎小管上皮細胞線粒體即活性氧的產生部位,因而作用有限。“腎臟作為人體重要的排泄器官,藥物很快會被排出,無法形成高濃度覆蓋進而保護受損的線粒體,終止連鎖破壞。”

設計藥物“火箭”直達損傷部位

一款治療老年性線粒體疾病、心肌梗死的臨床試驗新藥SS-31,憑其在腎小管上皮細胞中能夠高濃度停留、保護線粒體進而遏制細胞凋零的特性,令課題組受到啟發。

“但SS-31作為一種多肽類藥物,具有血漿酶降解性高、血漿半衰期極短以及難以遞送至靶組織等缺點。”杜永忠表示,課題組希望通過制劑的設計克服這些問題,將該藥物送達急性腎損傷部位。

“我們設計了有兩級推進系統和有效載荷組成的‘運載火箭’,實現對‘衛星’SS-31藥品的運輸。”杜永忠介紹,其中,“第一級火箭”為利用正電性的低分子量殼聚糖將藥物靶向到腎臟,“二級火箭”通過絲氨酸與急性腎損傷腎小管過表達的腎損傷分子-1的相互作用靶向到腎小管上皮細胞。

記者了解到,在研究人員最初的設計中,前藥的載體還包括聚乙二醇,以期實現長循環,防止藥物被快速降解。但小鼠體內分布實驗顯示,該載體的腎臟靶向效果不理想,大量藥物分布在肝臟中。

“因此我們更改了設計方案,除去聚乙二醇,將載體與藥物通過硫醇縮酮鍵連接,保証了藥物在損傷的腎小管上皮細胞的高活性氧環境中迅速釋放,並在線粒體聚集,從而實現靶向抗氧化治療。”杜永忠解釋道,這相當於將“衛星”和“火箭”分離,極大改善了載體的腎臟分布效果。“對比試驗顯示,這一運輸模式,相比SS-31原藥,在腎臟中的分布提高了3倍,顯著提高了治療效果。”

“這種精確的分步靶向給藥策略(器官—組織—細胞—細胞器)也可用於其他腎臟疾病的藥物設計。”杜永忠表示,例如,可利用癌細胞特異性受體和癌症微環境,設計一款前藥,能夠實現癌細胞靶向,響應性釋放抗癌藥物,從而緩解抗癌藥物的毒副作用。

(責編:顧蘭雲、陳康清)

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